第4章

二甲双胍：降糖老将的逆袭之路------------------------------------------，林知药正在审核一份肠外营养处方。他看了一眼会诊单，患者五十八岁，男性，二型糖尿病病史十二年，近三个月血糖控制极差，糖化血红蛋白百分之九点六，空腹血糖十二毫摩尔每升以上。更关键的是，这个患者拒绝使用胰岛素，理由是“打了胰岛素就停不下来了”。内分泌科希望药剂科协助做患者教育，同时优化口服降糖方案。，患者老周正半靠在床上看手机。床头柜上摆着半包饼干和一瓶含糖饮料。老周是个货车司机，一脸络腮胡子，说话中气十足。“周师傅，我是药剂科的林医生，来跟您聊聊用药的事。”林知药拉了把椅子坐下。，语气有些不耐烦：“聊啥聊，我没病。就是最近口渴、尿多、瘦了几斤，他们非说我血糖高要住院。我开大车的，住不起院。”，而是问了一个看似无关的问题：“周师傅，您知道您的身体为什么需要糖吗？”：“糖不就是能量嘛。对，糖是能量。您每天开车十几个小时，发动机需要油，您的身体需要糖。问题是，您的油箱里装满了油，但是油管堵了，发动机得不到油，您就会觉得没劲、口渴、瘦。同时油箱还在不停地被加油，越加越满，最后油从油箱盖溢出来，这就是您尿里的糖。”，似乎在消化这个比喻。：“您现在吃的降糖药是格列美脲，这个药是刺激您的胰腺分泌更多胰岛素的。胰岛素是什么呢？它是打开细胞大门的钥匙。没有这把钥匙，糖进不了细胞，只能在血液里漂着。您吃了十二年格列美脲，胰腺已经累坏了，分泌不出足够的胰岛素了。所以现在需要换一个思路。”：“换什么？胰岛素？我不打。不打胰岛素，我们先试试另一种口服药。”林知药从口袋里拿出一板白色的药片，上面刻着“二甲双胍”三个字，“这个药叫二甲双胍，它不刺激您的胰腺，不增加胰岛素分泌，它从三个方向帮您控制血糖。”，拧开盖子，倒了一小杯在杯子里。“第一个方向，您的肝脏。肝脏是身体里的糖工厂，平时会把多余的糖存起来，需要的时候再放出来。但糖尿病患者的肝脏就像一个失控的工厂，不分昼夜地往外放糖。二甲双胍的作用就是给这个糖工厂拉闸限电，让肝脏少生产糖。这样您早上空腹的血糖就不会那么高了。”。“第二个方向，您的肌肉。肌肉是身体里最大的糖仓库，吃饭之后，糖分应该进入肌肉储存起来。但糖尿病患者的肌肉像一个锁着的仓库，胰岛素这把钥匙不管用了。二甲双胍能帮助打开仓库的门，让糖进去。它不增加胰岛素，它是提高肌肉对胰岛素的敏感性，就是说让那把不那么好用的钥匙也能把锁打开。”
老周点了点头，表情松动了一些。
“第三个方向，您的肠道。您吃下去的饭，在肠道里会被分解成葡萄糖然后吸收进血液。二甲双胍能减慢这个过程，让葡萄糖吸收得慢一些、平稳一些，不会吃完饭血糖就一下子蹿到天上去。”
他把杯子放回床头柜：“三个方向同时发力，您吃这一片药，相当于同时用了三种武器。而且它不增加体重，甚至可能帮您减几斤。格列美脲恰恰相反，它会增加体重。”
老周拿起那板药，翻来覆去看了看：“这药管用吗？我那个格列美脲吃了十多年，效果越来越差。”
“二甲双胍是一线降糖药，全球所有糖尿病指南都把它作为首选，只要没有禁忌症。您知道为什么吗？因为它在降低血糖的同时，还能降低心血管事件的风险，这是绝大多数降糖药做不到的。而且它的安全性非常好，单独使用不会引起低血糖，因为它的作用依赖于高血糖状态，血糖正常了它就基本不干活了。”
林知药见老周没有拒绝的意思，决定再讲深一层，让他真正理解这个药的份量。
“周师傅，您知道这个药是怎么来的吗？它的故事比很多药都曲折。”
老周来了兴趣：“说来听听。”
“一九二二年，爱尔兰有一个科学家叫乔治·坦纳，他在研究一种叫‘山羊豆’的植物。这种植物在欧洲被当作牧草，但牧民们发现一个奇怪的现象——羊吃了这种草之后，经常会低血糖倒地。坦纳从山羊豆里提取出了一种物质，叫做胍。后来化学家们在这个胍的基础上合成了一系列化合物，其中有一类叫做双胍。”
林知药在纸上写了一个“胍”字：“胍是一个化学结构，双胍就是***胍连在一起。二甲双胍就是在双胍的基础上加了两个甲基。这个化学反应说起来简单，但当时没人想到它会成为几十年来拯救千万人生命的药物。”
老周听着，眼睛没有离开那板药。
“一九五七年，一个叫让·斯特恩的法国医生第一次把二甲双胍用在糖尿病患者身上。他发现这个药降糖效果好，不引起低血糖，而且不增加体重。斯特恩非常兴奋，他给这个药起了一个名字，叫‘格鲁科法奇’，意思是‘吞噬血糖’。二甲双胍就这样在法国上市了，后来又在英国和其他欧洲**上市。”
老周插了一句：“那**呢？**不是最厉害的吗？”
“问得好。**一直到一九九五年才批准二甲双胍，晚了将近四十年。为什么呢？因为有一个和它同类的药物，叫苯乙双胍，出了大问题。”
林知药把声音压低了一些，像是在讲一个悬案。
“苯乙双胍和二甲双胍一样，也是双胍类的降糖药，但它有一个非常可怕的副作用——引起乳酸酸中毒。乳酸是身体代谢的产物，正常情况下会被肝脏清除掉。苯乙双胍会严重干扰这个清除过程，导致乳酸在血液里大量堆积，血液变成酸性，患者会出现呼吸急促、意识模糊、休克，死亡率非常高。上世纪六***代，很多**报告了苯乙双胍导致的乳酸酸中毒死亡案例，一九七七年，**食品药品**管理局把苯乙双胍从市场上撤了下来。”
老周的眉头皱了起来：“那二甲双胍不也是双胍类吗？它不会引起乳酸酸中毒？”
“二甲双胍和苯乙双胍虽然都是双胍类，但它们的化学结构不同，二甲双胍的两个甲基让它不会像苯乙双胍那样严重干扰乳酸代谢。理论上二甲双胍也可以引起乳酸酸中毒，但极罕见，大约每十万人中不到十例，而且几乎都发生在有严重肝病、严重肾病、心衰或者酗酒的患者身上。在没有这些基础疾病的正常人身上，二甲双胍引起乳酸酸中毒的风险几乎可以忽略。”
林知药顿了顿：“但当时因为苯乙双胍的丑闻，二甲双胍也受到了牵连。虽然它一直在欧洲安全地使用着，但**食品药品**管理局对它非常谨慎，要求做了大量的补充临床试验，直到一九九五年才正式批准。从一九五七年到一九九五年，将近四十年的时间，二甲双胍在欧洲救了无数人，却被**关在门外。这就是命运。”
老周摇了摇头：“药也有命啊。”
“比人的命还曲折。”林知药笑了，“一九八零年代，英国的一项大型研究叫‘英国前瞻性糖尿病研究’，这个研究做了二十年，涉及几千名糖尿病患者，最终证实二甲双胍不仅能降低血糖，还能降低心肌梗死风险百分之三十九，降低糖尿病相关死亡风险百分之四十二。这个结果震惊了全世界。从那以后，二甲双胍的地位就无可动摇了，所有糖尿病指南都把它列为一线首选。”
老周把那杯饮料推开，换上了水杯。
林知药拿出处方签，开始写建议方案：“周师傅，我建议您停用格列美脲，换成二甲双胍。起始剂量是每次五百毫克，一天两次，随餐服用。为什么随餐？因为二甲双胍在少数人身上会引起胃肠道不适，比如恶心、腹泻、腹胀，随餐吃或者饭后马上吃可以减轻这些反应。一到两周后，如果耐受良好，增加到一千毫克一天两次，也就是每天两千毫克，这是最佳有效剂量。”
“一天两千毫克？那要吃几片？”老周问。
“一片是五百毫克，一次吃两片，一天两次，就是四片。您不用担心，二甲双胍的剂量和疗效是线性关系，一千毫克比五百毫克好，两千毫克比一千毫克好。超过两千毫克，效果不会再增加，但副作用会增加，所以两千毫克是天花板。”
他在纸上画了一条曲线：“起始要慢，从低剂量开始，给您的肠道一个适应的时间。绝大多数人的胃肠道反应在一到两周内会自行消失。如果反应太重，我们可以换成缓释片，一天一次，对胃肠道的刺激更小。”
老周又问：“那要吃多久？一辈子吗？”
“二型糖尿病是慢性病，就像高血压一样，需要长期管理。但二甲双胍不仅仅是‘吃药’，它更像是一种代谢调节。有些患者通过二甲双胍加上严格的生活方式干预，血糖控制得很好，可以减量甚至停药一段时间。但大部分人需要长期维持。”
林知药想到了一个重要的副作用，决定提前告知：“周师傅，您需要知道一件事。二甲双胍长期使用会影响维生素*12的吸收。维生素*12是造血的原料，也是维护神经健康的必需物质。缺乏维生素*1**导致贫血和周围***变，表现为手脚麻木、刺痛、走路不稳。所以您每年需要抽血查一次维生素*12水平。如果低了，补充维生素*12片就行。这个不麻烦，但必须做。”
老周的表情又紧张起来：“那岂不是又多了一个毛病？”
“不是多了一个毛病，是预防一个毛病。您已经在补充维生素*12了？”
“没有啊。”
“那从现在开始，每年查一次。很多患者吃二甲双胍十几年都不知道有这个副作用，等到手脚麻木了才来看，那时候神经损伤已经不可逆了。所以我要提前告诉您，这是二甲双胍唯一一个有临床意义的长期副作用，而且完全可以预防。”
老周点了点头，又想起了一个事：“我之前在网上看到说二甲双胍能长寿，是真的假的？”
林知药笑了：“您关注得还挺前沿。确实有一些研究。二零零八年，英国一项研究发现，服用二甲双胍的二型糖尿病患者的寿命，竟然比没有糖尿病的健康人还要长。这违反常识，因为糖尿病患者的预期寿命本来应该短于健康人。后来科学家们开始研究二甲双胍是不是有其他益处。”
他掰着手指头数：“在动物实验中，二甲双胍延长了线虫、果蝇、小鼠的寿命。它激活了一种叫做‘单磷酸腺苷活化蛋白激酶’的蛋白质，这个蛋白质是细胞能量代谢的总开关。激活它模拟了热量限制的效果，而热量限制是目前已知最有效的延长寿命的手段之一。”
“在人体研究中，二甲双胍被发现可能降低多种癌症的风险，尤其是胰腺癌、肝癌、结直肠癌。它还能改善非酒精性脂肪肝，延缓动脉粥样硬化，降低认知衰退的风险。有学者甚至提出要把二甲双胍作为‘抗衰老药物’进行临床试验。二零一六年，**食品药品**管理局批准了一项名为‘用二甲双胍靶向衰老’的研究，这是人类历史上第一个被监管机构批准的以‘衰老’为适应症的临床试验。”
老周听得目瞪口呆：“这么说，我吃这个药不仅降血糖，还能长寿？”
“先别激动，这些都还是研究阶段。目前二甲双胍的唯一获批适应症是二型糖尿病。那些所谓的抗衰老作用，证据还没有强到可以推荐没有糖尿病的人吃二甲双胍。但有一点是确定的——对于糖尿病患者来说，用二甲双胍控制好血糖，本来就能延年益寿。高血糖对全身血管的损害是弥散性的，把血糖控制好了，心脏、大脑、肾脏、眼睛、神经都受益，寿命自然就长了。”
老周沉默了很久，最后说了一句：“林医生，我听你的，换药。”
林知药把处方签交给护士，又在用药记录上备注了维生素*12监测提醒。他走出病房的时候，听到老周在打电话，跟对方说：“那个新换的药有意思，叫二甲双胍，人家说这药能让羊得低血糖发现的，后来法国人搞出来的，比我还曲折。”
林知药回到药剂科，在病历系统里调出了二甲双胍的全球销售数据。这个药物每年的处方量超过一亿张，是全世界使用最广泛的口服降糖药。它的价格极其低廉，一片五百毫克的二甲双胍在国内集采之后只需要几分钱。一个患者一年的用药费用不到一百元，而它能带来的心血管保护效益超过任何昂贵的创新药。
他想起一个著名的药学家说过的话：“如果二甲双胍现在被发明出来，它会被包装成一个年销售额几百亿美元的超级重磅**。但它太老了，它的专利早就过期了，没有人愿意花巨资去推广一个垄断不了的药物。所以它的价值被严重低估了，尤其是在那些富裕的**。”
话虽如此，二甲双胍的“逆袭”故事其实是一段波澜壮阔的史诗。它从一个草药的活性成分，到被合成为化学药物，再被更强大的同类药物拖累被冷藏数十年，最后凭借扎实的临床证据重返王座。这不是运气，是它自己一锤一锤打出来的江山。
林知药在科室的月度业务学习会上，专门安排了一次二甲双胍的专题。他在幻灯片的第一页写了这样一句话：“一个药物的伟大，不在于它有多新，而在于它能解决多少问题，服务多少患者。”二甲双胍就是这样，它不需要花哨的宣传，不需要明星代言，它就静静地躺在药架上，几毛钱一片，每天被数以亿计的糖尿病人吞下去，然后默默地改变着这些人的命运。
下班前，林知药去病房看老周。老周的血糖已经开始下降了，晚餐前的指血糖从昨天的十三降到了九点五。他精神很好，正在病房里做广播体操，说是要配合二甲双胍一起减肥。
“林医生，我查了一下，这个二甲双胍还能治多囊卵巢综合征，是不是真的？”
林知药愣了一下，没想到老周的学习能力这么强：“是真的。二甲双胍能改善胰岛素抵抗，而多囊卵巢综合征的患者普遍存在胰岛素抵抗。用二甲双胍可以帮助这些患者恢复排卵、降低雄激素水平、改善**周期。但它在这个方向是超说明书用药，就是我们用这个药治这个病，但说明书上没有写。很多指南是推荐的，尤其是合并糖耐量异常的患者。”
老周得意地笑了：“我就说这个药不简单。”
林知药走之前，在病房门口的备忘板上写了一行字：“周师傅，二甲双胍餐中或餐后立即服用，不要空腹。如出现严重腹泻或呕吐，联系医生换用缓释剂型。每年查维生素*十二。祝控糖顺利。”
老周的老伴追出来，有些不好意思地问：“林医生，我老伴吃这个药，那个方面会不会有影响？我听人说降糖药会影响那个。”
林知药明白她问的是什么，认真回答：“阿姨，二甲双胍不影响性功能。有些降糖药确实可能引起**功能障碍，但二甲双胍不在其中。而且糖尿病本身才是影响性功能的主要原因，长期高血糖会损伤血管和神经，导致**功能障碍。所以把血糖控制好了，对那个方面反而是保护。”
阿姨红着脸回去了。
林知药走出住院楼，夜风吹过来，带着初秋的凉意。他抬头看了一眼月亮，想起老周说的那句“药也有命”。药物和人一样，有的生来就在聚光灯下，有的被误解被抛弃，有的沉默数十年后终于等到了自己的时代。二甲双胍等到了，不是因为它命好，是因为它真的好。